שיר טוביאנה, דוקטורנטית מצטיינת ורופאה לעתיד, אובחנה ככבדת שמיעה מלידה. מאז היא מרכיבה מכשירי שמיעה בשתי אוזניה, אבל הקושי הזה הוא בעיניה אתגר, לא חיסרון
הדוקטורנטית שיר טוביאנה
שיר טוביאנה, דוקטורנטית מצטיינת ורופאה לעתיד, אובחנה ככבדת שמיעה מלידה. מאז היא מרכיבה מכשירי שמיעה בשתי אוזניה, אבל הקושי הזה הוא בעיניה אתגר, לא חיסרון. היא למדה בחינוך הרגיל וגם שירתה בצבא – כחונכת וכמפתחת ההדרכה בפנימייה הצבאית לפיקוד שליד בית הספר הריאלי בחיפה. חודשים ספורים לאחר השחרור כבר החלה טוביאנה ללמוד בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, ובסוף השנה השלישית ללימודים התקבלה לתוכנית המצטיינים MD/PhD תוכנית המשלבת רפואה ומחקר ומכשירה את המשתתפים בה כרופאים-חוקרים. בוגרי התוכנית מקבלים תואר כפול: ד"ר לרפואה (MD) וד"ר במדעי החיים (PhD).בהמשך, כדוקטורנטית חוקרת, התקבלה לתוכנית המלגות של הברונית אריאן דה רוטשילד לתלמידות דוקטורט מצטיינות, שמטרתה לקדם דוקטורנטיות המגיעות מרקעים מגוונים כדי שיגיעו לעמדות מפתח באקדמיה ובחברה הישראלית.
בעבודת הדוקטורט מנחה אותה פרופ' חבר שרה זליג מהמעבדה לרפואה מולקולרית בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון. לאחרונה פרסמו השתיים, עם עמיתתן ד"ר מריה מטראזו מהמכון לגנטיקה ולביופיזיקה ABT CNR, איטליה, ומחברות נוספות, מחקר חדשני בתחום הגנטי. במחקר, שהתפרסם בכתב העת eLIFE, מציגות החוקרות תיקון של שיבוש גנטי הגורם לתסמונת נדירה בשם ICF, המסכנת תינוקות וילדים.
תסמונת ICF היא מחלה נדירה ומסוכנת, שגורמת לכשל חיסוני ולתמותת רוב החולים במהלך שני העשורים הראשונים לחייהם. בנוסף לכך, הכרומוזומים – המולקולות המכילות את החומר התורשתי – מאופיינים בחוסר יציבות בתאי החולים.
מנקודת הראות הגנטית, אצל כמחצית מהחולים התסמונת נגרמת כתוצאה ממוטציות DNMT3B שאחראי להוספת קבוצה כימית של מתיל לאיזורים מסוימים בדנ"א. התפקיד העיקרי של מתילציית דנ"א הוא בקרה על ביטוי תקין של גנים ושמירה על יציבות הכרומוזומים – תהליך ביולוגי המגן בין השאר על הטלומרים, קצות הכרומוזומים. לפיכך, תקלות בתהליך המתילציה מובילות לשיבוש בבקרה על הטלומרים ולהזדקנות מוקדמת של תאי החולים. ההפרעה בחולי תסמונת ICF מתחילה ככל הנראה כבר בשלבים מוקדמים של ההתפתחות העוברית שלהם.
המחקר שהתפרסם ב-eLIFE מציג הצלחה בתיקון מוטציות בגן DNMT3B בתאים של חולי ICF. לאחר התיקון, שבוצע בתאי גזע מושרים שמקורם בתאי עור של אותם חולים, ביצע החלבון המתוקן מתילציה של הדנ"א באזורים שונים בגנום. לדברי טוביאנה, "החזרנו ל-DNMT3B את כושר התפקוד וכך הצלחנו לתקן את המתילציה בצנטרומרים – האזורים שבמרכז הכרומוזום – אבל לא במרבית הטלומרים. גילינו כי הכישלון נובע מחסמים מולקולריים מסוימים שהם חלק מ'זיכרון אפיגנטי' של תאי העור המקוריים של החולים. באמצעות מניפולציה כימית הצלחנו להוריד חלק מחסמים אלה, ואכן, רמת המתילציה בסביבת הטלומר השתפרה."
שיר טוביאנה מבהירה כי מדובר בשלב חשוב מאוד, ועם זאת, "בדרך לטיפול אפשרי בחולים עוד יש עבודה רבה. בין השאר צריך למצוא דרך לאפשר ל-DNMT3B לבצע מתילציה מחדש בכל היעדים שלו. צעד כזה יקרב אותנו לטיפול יעיל לא רק בתסמונת ICF אלא גם במחלות אפיגנטיות אחרות."
תיקון המוטציות בתאי החולים במחקר הנוכחי שילב שתי טכנולוגיות חדשניות וחשובות כיום: תאי גזע מושרים (iPS) ומערכת העריכה הגנומית CRISPR-Cas9. בשלב הראשון, תאים בוגרים שנלקחו מהמטופל עוברים תכנות מחדש באמצעים מולקולריים שהפכו אותם מתאי עור לתאי גזע פלוריפוטנטיים – iPS, כלומר תאים בעלי פוטנציאל להפוך לתאי גוף מסוגים שונים. תאי הגזע שהתקבלו באופן זה עברו עריכה גנטית בשיטה החדשנית של CRISPR-Cas9. ראוי לציין שפיתוחה של טכנולוגיית iPS הוביל לפרס נובל ברפואה לשנת 2012 וכי טכנולוגיית CRISPR-Cas9 עמדה במרכזו של פרס הארווי שהעניק הטכניון בסוף שנת 2019.
"בעתיד אני שואפת לשלב את עבודתי הקלינית כרופאה עם מחקר מדעי בסיסי," אומרת טוביאנה. "אני מאמינה ששני התחומים שזורים זה בזה ומעניקים לרופאים מבט נרחב על מטופליהם ואפשרות לחקור לעומק את המכניזם שמאחורי המחלה."
לצד הפעילות הלימודית-מחקרית האינטנסיבית מוצאת טוביאנה זמן גם לפתח את כישורי המנהיגות שלה. זו השנה השנייה שהיא חברה בוועדת ההיגוי של תוכנית אריאן דה רוטשילד מייסודה של קרן אדמונד דה רוטשילד. "זוהי הזדמנות נהדרת לשקף לקרן את הצרכים שלנו כדוקטורנטיות, ליזום ולהעלות רעיונות חדשים להכשרות מקצועיות שיעזרו לנו בעתיד ולהוציאן לפועל בשיתוף פעולה עם הקרן. תכנון הפעילויות האלה אמנם דורש השקעה רבה, אבל התמורה היא תחושת מימוש עצמי ונתינה לקהילה שהפכתי לחלק ממנה. וכשיש תחושת שליחות וסיפוק, אפשר למצוא זמן לכל דבר."
למאמר המלא בכתב העת eLIFE לחצו כאן.
ברוב הכרומוזומים האזור שליד הטלומר הוא אזור עשיר באתרי CpG שעוברים מתילציה באופן נורמלי. בתסמונת ה-ICF אזורים אלה הם היפו-ממותלים והדבר מוביל לפנוטיפ טלומטרי לא תקין. לאחר תיקון המוטציות ב-DNMT3B בסנדרום זה, ישנו תיקון חלקי של המתילציה באתרי ה-CpG שליד הטלומר. קישור של פקטורים רגולטוריים שונים יכול להשפיע על מידת התיקון של המתילציה באזורים אלה לאחר העריכה הגנטית
